高“价”疫苗，来了

本月，美国药企Vaxcyte公布了旗下31价肺炎球菌结合疫苗VAX-31的一项临床试验结果：全部预设主要终点达成。 消息公布当日，该公司股价涨超30%，市值一度突破100亿美元。 肺炎球菌疫苗这个领域，许多新生儿家长可能不陌生。虽然它不存在强制接种的要求，由患者自愿自费接种，但为了不让孩子感染肺炎，以防万一，家长们多半还是会选择打上几针。 该疫苗的“价”可以简单理解为肺炎球菌的分型，价越高，覆盖的分型就越多。比如辉瑞的知名产品“沛儿13”覆盖的就是1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F这13种肺炎球菌血清型。 目前在中国市场上，已获批上市的最高价数肺炎球菌疫苗还是23价，海外已经推进到了31价，这是否意味着中国疫苗落后了？ 图/视觉中国 “价”越高越好吗 顾名思义，肺炎球菌疫苗防的是肺炎球菌，又称肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）。 资料显示，这种菌常定殖于健康人群的鼻咽部，通过直接接触、飞沫等方式传播。一旦感染，后果很严重，可导致菌血症、急性中耳炎、鼻窦炎、气管炎等疾病，且是全球细菌性肺炎和脑膜炎的主要病因。 从年龄层来看，儿童和老年人都属于易感人群。儿童方面，据世界卫生组织（WHO）统计，2019年肺炎造成了超74万名5岁以下儿童死亡，占5岁以下儿童死亡总数的14%。 老年人方面，北京市疾病预防控制中心的一项研究结果显示，老年人肺炎住院病例中约22.2%与肺炎球菌有关。 业界认为，接种肺炎球菌疫苗能有效防治肺炎球菌感染。至于评判不同品牌的疫苗功效，一看覆盖的血清型数量，二看工艺路线。 目前统计出来的肺炎链球菌有90多个血清型，每一型均有自己独特的多糖荚膜（可通俗地理解为细菌的外壳），且患者对特定血清型的免疫力不能阻止其他血清型的感染。现在一些疫苗能够覆盖到23种血清型，即通常所说的“23价”，就算覆盖范围比较大了。 但价数并不是评判疫苗等级的唯一指标，还要考虑工艺路线，即多糖体疫苗（PPV或PPSV）和结合型疫苗（PCV）的差别。 《微生物学免疫学进展》一篇论文指出，多糖属于非T细胞依赖性抗原，难在2岁以下婴幼儿中诱导良好的免疫反应和持久性免疫应答。通过将多糖与载体蛋白结合，可将其转化为T细胞依赖性抗原。这种结合疫苗不仅能在2岁及以下婴幼儿体内诱导产生较高水平的特异性抗体，免疫应答过程还能产生记忆性B细胞，实现免疫记忆。 简单总结，多糖疫苗可用于成年人，却不适合婴幼儿，后者还是得以结合疫苗（PCV）为主。 值得注意的是，全球的结合型疫苗的价数普遍比多糖型疫苗要低一些。2000年，辉瑞率先推出全球首个7价PCV，获准用于2月龄至5岁儿童，后几年又接连推出了13价PCV和20价PCV；默沙东则成功开发出了15价PCV和21价PCV。相比已获批的23价PPV，覆盖范围略小。 中国市场上，已获批的最高价PCV只有13价，其余均处于上市申请或临床试验阶段。已获批的最高价PPV也是23价。 这时再回看Vaxcyte的VAX-31，不仅价数高，还采用了结合工艺，有着颠覆市场的潜质，难怪给股市带来了不小的震动。 深圳康泰生物制品股份有限公司（以下简称“康泰生物”）相关负责人对中国新闻周刊坦言，目前海外已进入PCV20（儿童及成人）、成人PCV21的商业化时代，PCV25、VAX-31等更高价产品预计于2028年前后接力申报；国内已上市最高价次结合疫苗仍为13价，“商品层面，客观上确实需要持续追赶”。 持续追赶 追赶并不容易，需要克服诸多困难。 E药经理人研究院研究员储雷告诉中国新闻周刊，想将价数提升，化学制造与控制（CMC）成本不是简单的线性增长。高价PCV涉及的多种血清型的肺炎球菌要分别培养、获取多糖，每种多糖纯化曲线不同，混合后稳定性、沉降、吸附、冷藏条件都要探索，满足监管要求的批间一致性极难。 “多价疫苗的生产工艺不是单价工艺的简单重复叠加，价数每加一个，就多一条独立工艺，都要满足免疫学、化学工艺、生产质控、流行病学和监管证据的要求。”储雷总结。 尽管如此，这些年国内药企追赶海外同行的速度一直不算慢。 多糖疫苗方面，默沙东的23价“纽莫法”早在1996年就进入了中国市场，直到2006年成都生物制品研究所的“惠益康”上市，才终结了其一家独大局面。 现在，除了成都生物制品研究所，康泰生物、沃森生物、科兴生物、智飞生物等多家国内药企的23价PPV产品均已上市。 结合疫苗方面，2016年，辉瑞的13价PCV，即大名鼎鼎的“沛儿13”在国内获批，是当时唯一可用于婴幼儿的肺炎结合疫苗。短短三年多后，沃森生物的“沃安欣”获批上市。2020年“沛儿13”的批签发份额便从100%骤降至不到60%。 目前，多家国内药企的13价PCV已成功上市，除沃森生物外，还包括康希诺、康泰生物等。 还